下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド (PACAP) は脳内に広く分布する神経ペプチドであり、摂食行動に関与することが報告されているが、PACAPの作用はそれぞれの報告で異なっている。すなわち、外来性PACAPは摂食行動を抑制するが、内在性のPACAPはむしろ摂食行動を促進する事が報告されている。そこで、PACAPの摂食行動制御メカニズムを解明する事を目的とした。
まず、PACAPノックアウト (KO) マウスの摂食量を、昼間と夜間に分けて測定すると、野生型マウスと比較して夜間の摂食量は減少するものの、昼間の摂食量は増加傾向にあった。さらに、絶食後の摂食量を測定すると、昼間にも関わらずPACAP-KOマウスの摂食量は減少した。視床下部弓状核には摂食行動の促進に関与するアグーチ関連ペプチド (AgRP) 含有ニューロンが存在する。PACAP-KOマウスでは、絶食-再給餌後のAgRPの発現が低下した。続いて、絶食時におけるPACAPの発現を検討すると、視床下部腹内側核においてPACAP mRNA発現の増加が観察された。そこで、CAGプロモータでPACAPとEGFPを発現するアデノ随伴ウイルスベクター (AAV) を調製し、視床下部腹内側核に感染させ、摂食量を測定すると、PACAPを強制発現させたマウスでは夜間および絶食後の摂食量は増加し、昼間は減少傾向だった。さらに、夜間におけるAgRPの発現量は、コントロールマウスに比べてPACAP強制発現マウスで増加した。
一方、視床下部神経ペプチド・ガラニンは絶食に伴って発現が増加するが、PACAP-KOマウスではその増加が抑制されることから、PACAPの下流で制御されると考えられた。そこで、腹内側核PACAP発現細胞から、ガラニンを高発現する視床下部領域への投射先を検討するために、PACAP-Creマウスの腹内側核にCre依存的にシナプトフィジン-EGFPを発現するAAVを感染させると、腹内側核PACAPは背内側核に投射することが解った。そこで、背内側核ガラニンをノックダウンすると、夜間や絶食後の摂食量は抑制され、日中の摂食量は増加するというPACAP-KOマウスを同じ表現型を示した。
以上の結果から、視床下部腹内側核のPACAPは、弓状核AgRPおよび背内側核ガラニンを介して、個体の状態依存的に摂食行動を制御する可能性が明らかになった。