全身ほぼすべての臓器・組織には、組織常在性マクロファージが存在する。中枢神経系にはミクログリアが常在しており、脳実質内に一定の密度で適切な細胞間距離を維持して分布し、老廃物の除去やシナプスの剪定など、様々な重要機能を担っている。また中枢神経系疾患時には、細胞増殖を伴って病巣部の細胞密度を増加させ組織修復等を行う。しかし、ミクログリアが組織環境の変化に応じてどのようなメカニズムで適切な細胞密度を決定しているのか、全く明らかになっていない。一方、機械受容イオンチャネルとして知られるPIEZO1は、組織の物理的特性を感知するチャネルとして知られるが、ミクログリアにおける役割は全く明らかになっていない。そこで本研究では、ミクログリアを含むミエロイド系細胞特異的Piezo1欠損マウスを用いて、詳細な解析を行った。
初めに、脊髄ミクログリアの細胞増殖が誘導される末梢神経損傷モデルを用いた解析を行った。コントロールマウスの脊髄後角においては、これまでの報告と一致して、神経損傷2日後にミクログリアの顕著な増殖応答が確認された。一方、Piezo1欠損マウスの脊髄においては、神経損傷を起因とする増殖応答の抑制が見られ、それに伴ったミクログリアの組織内密度の有意な抑制が観察された。
次に、コロニー刺激因子１受容体(Csf1r)の阻害薬を用いて、薬理学的にミクログリアを枯渇させた後の細胞応答を解析した。コントロールマウスでは、阻害薬の投与を止めるとミクログリアの自己増殖が誘導され細胞密度の増加が確認された。一方、Piezo1欠損マウスにおいては、ミクログリアの増殖応答に明らかな異常が見られた。
以上の結果から、ミクログリアの細胞増殖を伴った組織内密度制御に、機械受容イオンチャネルPIEZO1を介したシグナルが関与すると考えられる。