【背景・目的】
自律神経系を介した圧受容反射応答による心収縮力の制御は、心循環の恒常性を維持するために必要不可欠である。圧受容反射応答による強心作用の減弱は慢性心不全の主な原因であり、この強心作用を増強させることが治療戦略として注目されている。アドレナリン受容体（AR）は交感神経刺激応答を司るGタンパク質共役型受容体（GPCR）であり、心臓のポンプ機能亢進を司るGPCRとして注目されている。当研究室は、Gqタンパク質型共役型のαアドレナリン受容体（αAR）刺激によって活性化されるtransient receptor potential canonical （TRPC）6チャネルが、Zn²⁺流入を介して、βアドレナリン受容体（βAR）の脱感作を抑制することで、ノルアドレナリンによる心筋の収縮応答を増強させることを最近明らかにした。そこで今回は、TRPC6依存的Zn²⁺流入が病態生理的役割の解明を目的として実験を行った。
【方法・結果】
一過性の血圧低下に対する心臓の圧受容反射応答にTRPC6チャネルを介したZn²⁺流入が関与するかどうか調べるため、心臓カテーテルを用いて、ヒドララジン（降圧薬）を投与した際に生じる左室内圧の増加（陽性変力作用）を測定した。TRPC6活性化薬PPZ2を投与したマウスでは、非投与マウスと比較して心収縮力が増強した。また、PPZ2長期処置によって心筋細胞内のZn²⁺濃度が上昇することもわかった。さらに、TRPC6欠損マウスおよびTRPC6阻害薬処置マウスでは、ヒドララジン（降圧薬）誘発性の心機能増強のうち、陽性変力作用の増強のみが抑制されることがわかった。次に、心不全モデルマウスにPPZ2を長期投与し、心機能を経時的に測定した。するとPPZ2投与群では、非投与群と比較し心機能が有意に回復した。さらに、心筋断面積の肥大化抑制、繊維化の抑制も確認された。TRPC6欠損マウスでは、PPZ2の作用は消失していた。また、Zn²⁺イメージングにより、PPZ2処置群のマウス心臓において心筋細胞内のZn²⁺が増加していることを確認した。 
【考察】
心筋TRPC6チャネルはZn²⁺流入を介して心臓の陽性変力作用を増強することを示した。TRPC6活性化薬は陽性変力作用を維持させることで、心不全の慢性増悪を抑制する可能性が示された。