【目的】高血圧や心筋梗塞などのストレスがかかると、心臓は心筋細胞肥大や間質の線維化にて対応する。しかしストレスが持続するとこの代償機構が破綻し、心不全へと至る。そのため心筋細胞の肥大と心臓の線維化の両者に対して抑制効果を有する化合物は、効果的な心不全の予防薬となると考えられる。そこで我々は、培養心筋細胞や培養心臓線維芽細胞でのスクリーニングにより、天然物ショウガの抽出物であるCompound Aを同定した。本研究では、Compound Aによる心筋細胞肥大や心臓線維化の抑制効果と心不全改善効果について検討を行った。
【方法】ラット初代培養心筋細胞及び心臓線維芽細胞において、フェニレフリン（PE）又はTransforming growth factor-beta（TGF-β）刺激により誘導される心筋細胞肥大及び心臓線維化に対するCompound Aの効果を検討した。次にC57BL/6Jマウスに心不全モデル作成術である大動脈縮窄術（TAC）を行った。手術翌日、TACマウスを溶媒（0.5％ CMC-Na）、0.2又は1 mg/kg のCompound Aの3群に振り分け、8週間の連続経口投与を行い、心臓超音波検査、心体重比の測定、組織学的解析、及びqPCRにて肥大反応遺伝子のmRNA量を検討した。
【結果】1 µM のCompound Aは、心筋細胞においてPE誘導性の心筋細胞肥大及び肥大反応遺伝子のmRNA量の増加を有意に抑制した。また心臓線維化において、1 µM のCompound AはTGF-β誘導性のL-proline取り込み量及びα-smooth muscle actinのmRNA量の増加を有意に抑制した。さらに0.2、1 mg/kg のCompound AはTACによる左室後壁の肥厚や左室内径短縮率の低下及び、心体重比や個々の心筋細胞の面積、血管周囲の線維化、肥大反応遺伝子及び線維化関連遺伝子のmRNA量の増加を有意に抑制した。
【考察】Compound Aがin vitro において心筋細胞肥大や心臓線維化を抑制した。また、in vivoにおいて、Compound Aは圧負荷による心不全の進展を抑制した。以上よりCompound Aが新規心不全予防薬となる可能性が示唆された。