【目的】慢性肝疾患において肝線維化は予後不良を決定づける因子であると考えられているが、肝線維化の有効な治療薬はいまだない。肝星細胞(hepatic stellate cell, HSC)は肝傷害時にTGF-βなどのサイトカインにより活性化し、コラーゲンを産生することから、肝線維化の責任細胞であると考えられている。そのため、HSCの活性化抑制および活性型から静止型への脱活性化は肝線維化の治療標的となり得る。これまでに当研究室では、細胞性粘菌が産生する低分子化合物である differentiation inducing factor-1(DIF-1)がマウス初代培養細胞HSCの活性化を抑制することを報告している。そこで本研究では、DIF-1による活性型HSCへの脱活性化作用およびその機序の解明、ならびにDIF-1の肝線維化モデルマウスに対する抗線維化作用の検証を目的とした。
【方法】脱活性化作用の検討には、マウス初代培養細胞HSCおよびヒト肝星細胞LX-2細胞を用いた。HSCの脱活性化は活性型の指標であるα-SMAおよびⅠ型コラーゲンα1（COL1A1）の発現を免疫染色法およびwestern blotting法により検討した。C57BL/6J雄性マウスを用いて、thioacetamide(TAA)を投与し脂肪肝を伴わない肝線維化モデルマウスと、コリン欠乏メチオニン減量超高脂肪飼料（CDAHFD）を給餌させ、脂肪肝を伴う非アルコール性脂肪肝炎（NASH）モデルマウスを作製した。TAAの投与およびCDAHFDの給餌と同時にDIF-1の経口投与を1日2回行った。肝線維化に対するDIF-1の効果は、肝組織におけるヒドロキシプロリン含有量および線維化関連遺伝子のreal-time-PCR法により検討した。
【結果および考察】HSCの活性化により増大したα-SMA およびCOL1A1の発現をDIF-1は濃度依存的に抑制したことから、DIF-1はHSCの活性化を抑制する作用だけでなく脱活性化させる作用を有することが示唆された。また、DIF-1はHSCの活性化により増大したSMAD3のリン酸化を濃度依存的に減少させたことより、DIF-1の脱活性化作用はSMAD3のリン酸化を介した経路であることが示唆された。さらにTAA投与肝線維化モデルマウスにおいて、DIF-1 の投与によりCol1a1の発現、ならびにヒドロキシプロリン量の減少傾向がみられた。以上のことから、DIF-1はHSCの活性化制御を介して抗線維化作用を有することが示唆された。