緑内障は本邦における失明原因第１位の眼疾患であり、視神経障害及び網膜神経節細胞(RGC)の脱落を特徴とする。本疾患の最大の危険因子は眼圧上昇であり、眼圧下降薬による治療が第一選択である。しかし、既存の治療薬は作用が不十分な場合がある事、薬剤抵抗性が生じる事や副作用などの問題から、新たな分子標的探索が急務となっている。我々は、緑内障患者の眼房水ではATPレベルの異常が生じる事からP2受容体が眼圧の制御に関わると仮説を立てて検証し、P2Y₁受容体が眼圧制御に関わる事を発見した。本発表ではP2Y₁受容体活性化が眼圧を抑制性に制御する事を報告する。P2Y₁受容体作動薬を点眼したところ、野生型マウスの眼圧が用量依存的かつ一過性に低下した。この作用はP2Y₁受容体欠損(KO)マウスでは認められなかった。眼圧は眼房水の産生及び排出により制御される。免疫組織化学染色から、P2Y₁受容体は眼房水排出に関わる線維柱帯やシュレム管近傍に発現している事を見出した。眼房水排出には一酸化窒素(NO)が関与する事が知られている。NOS阻害薬L-NAMEはP2Y₁受容体活性化時の眼房水排出を大きく減弱させた。血管内皮型NO合成酵素(eNOS)の発現は、線維柱帯及びシュレム管近傍に広範に発現しており、特に線維柱帯ではP2Y₁受容体と共局在していた。リン酸化を指標としてeNOS活性をモニターしたところ、P2Y₁受容体活性化により線維柱帯のリン酸化eNOSレベルが顕著に増加し、そのような変化はP2Y₁KOマウスで消失した。同様に、P2Y₁受容体活性化による眼圧低下はL-NAMEによって完全に消失した。これらの結果より、P2Y₁受容体活性化はeNOSを介して眼房水排出を促進する事によって眼圧低下作用をもたらすと考えられた。P2Y₁KOマウスの定常時の眼圧を測定すると、月齢に関わらず慢性的に高眼圧であり、高眼圧緑内障症状が推定された。若齢(3カ月齢)P2Y₁KOマウスのRGC数を計測したところ、高眼圧にも関わらず脱落は認められなかった。一方、中年齢(12カ月齢)では、野生型に比べて有意にRGCの脱落を認めた。その他に、中年齢P2Y₁KOマウスでは、RGCのアポトーシスや網膜神経線維層の菲薄化、視覚機能の減弱などの所見も認められ、高眼圧型緑内障様症状を呈する事が明らかとなった。