【目的】恐怖記憶の消去学習は、過度な恐怖を抑制する記憶過程の一つである。心的外傷後ストレス障害（PTSD）は、この消去学習の異常が報告されており、消去学習を促進する薬物はこれら疾患の治療薬として有用であると考えられている。当研究室ではこれまで、選択的オピオイドδ受容体（DOP）作動薬KNT-127が消去学習促進作用を持つことを報告してきた。しかし、その詳細な脳内メカニズムは不明であった。そこで本研究では、KNT-127の作用部位の同定を目的として、ウエスタンブロッティング法、脳内局所投与法を用いて検討を行った。
【方法】雄性C57BL/6Jマウス（8週齢）を用いて文脈的恐怖条件づけ試験を行った。1日目に実験箱内で電気刺激(0.8mA、1秒間、30秒間隔で8回)を与え条件づけを行い、2日目と3日目には1日目と同じ実験箱にそれぞれ6分間再暴露した。恐怖記憶の程度は、各試験中にマウスが示したすくみ行動時間を計測することにより評価した。KNT-127は2日目の再曝露30分前に、選択的DOP拮抗薬ナルトリンドール（NTI）はKNT-127の30分前に皮下投与した。また、再暴露の60分後に扁桃体（AMY）、海馬（HPC）、内側前頭前野（mPFC）を採取し、ERKのリン酸化率をウェスタンブロット法により検討した。次に、KNT-127をAMY、HPCおよびmPFCの前辺縁皮質（PL）・下辺縁皮質（IL）に局所投与した。
【結果・考察】KNT-127を皮下投与したマウスでは、2日目の再曝露におけるfreezing率が有意に低下し、その効果は3日目の再曝露時においても確認できた。この効果はNTIにより抑制されたことから、KNT-127は、DOPを介して消去学習を促進することが示唆された。さらに、2日目の再暴露60分後にAMYとHPCにおけるERK1/2のリン酸化率が有意に上昇していた。一方、mPFCでは変化がみられなかった。したがって、KNT-127の消去学習促進作用の経路には、AMYとHPCにおけるERK1/2の経路が関係していることが示唆された。そこで次に、KNT-127をAMY内に局所投与したところ、2日目の再曝露におけるfreezing率は有意に低下し、その効果は3日目の再曝露時においても確認できた。また、KNT-127をHPCおよびPLに局所投与したところ、2日目と3日目の再暴露におけるFreezing率には変化がなかった。一方、KNT-127をIL内に局所投与したところ、3日目の再暴露時にfreezing率が有意に低下した。以上の結果から、KNT-127はAMY内においてはERK1/2のリン酸化を介して、一方IL内においてはそれ以外の経路を介して消去学習を促進する可能性が示唆された。