骨肉腫は骨にできるがんの中で最も代表的なものである。全体の５年生存率は、近年の技術の進歩により７０―８０％まで改善したものの、転移した場合の予後は極めて悪い。現在、骨肉腫の治療に用いられている化学療法には耐性や毒性などの問題があるため、より効果的な治療法が求められている。ＡＣＡ－２８は当研究室独自のスクリーニング法により得られたＥＲＫ　ＭＡＰＫシグナル調節剤であり、ＥＲＫ活性が亢進しているメラノーマ細胞や膵臓がん細胞において、ＥＲＫのさらなる活性化により細胞死の一種であるアポトーシスを誘導することが報告されている。そこで、本研究では、ＥＲＫの恒常的な活性化が報告されている骨肉腫由来細胞株に対しても、ＡＣＡ－２８がメラノーマ細胞や膵臓がん細胞と同様の細胞死誘導や細胞内シグナル変化を引き起こすかを検証した。
　まず初めに３種類の骨肉腫由来細胞株（ＬＭ８、ＫＴＨＯＳ、ＭＧ６３）に対してＡＣＡ－２８を添加し、細胞増殖抑制効果を検証した。その結果、ＡＣＡ－２８はＬＭ８細胞とＫＴＨＯＳ細胞に対して、メラノーマ細胞と比較して、より強い細胞増殖阻害活性を示した。次に、これらの骨肉腫細胞においてＡＣＡ－２８による細胞内シグナルへの影響を検証したところ、ＡＣＡ－２８はＬＭ８細胞とＫＴＨＯＳ細胞においてアポトーシスを誘導することが確認できた。そこで、ＡＣＡ－２８によりＬＭ８細胞とＫＴＨＯＳ細胞で誘導されたアポトーシスがＥＲＫ活性依存的なものであるかを調べるためにＡＣＡ－２８とＭＥＫ阻害剤を併用して検証した。その結果、ＡＣＡ－２８は、ＬＭ８細胞においてＥＲＫ依存的アポトーシスを誘導するのに対して、ＫＴＨＯＳ細胞においてはＥＲＫ非依存的な経路を介してアポトーシスを誘導することが示唆された。そこで、ＫＴＨＯＳにおけるＡＣＡ－２８のアポトーシス誘導機構を調べた結果、オートファジー依存的アポトーシスを発見した。興味深いことに、ＡＣＡ－２８により誘導されるオートファジーはＬＭ８細胞では確認できなかったため、ＫＴＨＯＳ細胞特有のアポトーシス誘導機構であることが明らかとなった。今回、ＡＣＡ－２８が細胞株によって異なる経路で細胞死を誘導するという興味深い結果が得られたため、ＡＣＡ－２８添加時の各種シグナル伝達経路の変化の違いを細胞株間で比較した結果について報告する。