【背景・目的】
慢性腎臓病（CKD）などの腎疾患において、尿毒素インドキシル硫酸（IS）の血中濃度は腎機能低下だけでなく、血管内皮機能障害と強い相関関係を示す。また我々は、正常ラットから摘出した胸部大動脈に対するIS急性曝露が、活性酸素種の一つであるスーパーオキシドアニオン（O₂^-）産生を亢進し、一酸化窒素（NO）依存性血管弛緩反応を顕著に減弱させることを報告している。しかしながら、ISの長期曝露が血管内皮機能に及ぼす影響は不明であるため、IS飲水投与の影響を検討した。
【方法】
0%（蒸留水）および0.1%（w/v）IS水溶液を雄性Sprague-Dawleyラットに4週間自由飲水させた。0週（IS飲水開始前）、2週および4週目に24時間採尿と採血を行い、血漿および尿中IS濃度の測定並びに腎機能マーカー（クレアチニン、尿蛋白）の測定を行った。飲水開始4週後に剖検を実施し、得られた腎臓は病理組織学的検討に供し、摘出した胸部大動脈はマグヌス法（等尺性張力変化）によりacetylcholine（ACh）およびNO供与体sodium nitroprusside（SNP）に対する血管反応性を評価した。また、胸部大動脈の一部は、ルシゲニン法によるO₂^- 産生量の測定にも使用した。
【結果】
IS飲水投与後の血漿IS濃度は経時的に上昇し、特に飲水開始4週後はCKD患者やCKDモデル動物と同程度の濃度を示した。しかしながら、各時点における血漿クレアチニンおよび尿蛋白排泄量は2群間で大きな差はみられず、ISを与えたラットにおいて腎組織障害（尿細管障害や腎線維化）も認められなかった。一方、胸部大動脈のAChに対する血管反応性は、IS投与により有意に悪化し、SNP誘発血管弛緩反応も減弱傾向を示した。またIS投与群の胸部大動脈におけるO₂^- 産生量は増大傾向を示した。
【考察】
IS飲水投与は、腎機能および腎組織変化に対しては影響を及ぼさず、NOを介する血管弛緩反応を減弱させることが示された。すなわち、ISは生体内において直接的な血管毒性を有する可能性が示唆された。