腫瘍組織内の血管は正常組織の血管性状と異なり、不規則な分枝かつ血管内皮細胞間の密着結合が未熟であるため、血液易漏出性および血流に乏しく、腫瘍組織内では低酸素環境が形成される。細胞の低酸素応答機序の１つとしてプロリン水酸化酵素（PHD）、低酸素誘導因子（HIFs）、VHLを介する系がある。免疫細胞におけるHIFの活性化は腫瘍免疫の活性化や腫瘍組織環境形成など腫瘍組織において重要な役割を果たしている。そこで本研究では抗原提示細胞であるマクロファージ（Mφ）に着目し、Mφ特異的HIF-2α過剰発現が腫瘍増大および腫瘍内血管形成およびMφ組織浸潤に対し、どのような影響を与えるか検討を行った。
本研究ではHif-1^flox/flox、Hif-2^flox/flox、Vhl ^flox/flox、およびLysM-Creマウスを用いて実験を行った。マウス腫瘍皮下移植モデルはマウス側腹部にマウス肺癌細胞株であるルイス肺癌細胞株を皮下に移植することにより作製した。腫瘍の体積は腫瘍を計測することにより算出した。腫瘍血管の評価は血管内皮細胞マーカーであるCD31および細胞間密着結合分子マーカであるZO1の染色により腫瘍内の血管性状について評価を行った。また、遺伝子改変マウスから採取したBMDMを用いたTranswell Assayにより、Mφの遊走能を評価した。
Mφ特異的HIF-1α欠損HIF-2α過剰発現マウスにおいて腫瘍増大抑制が認められたが、Mφ特異的HIF-1α欠損マウスでは腫瘍増大抑制は認められなかった。Mφ特異的HIF-1α欠損HIF-2α過剰発現マウス、Mφ特異的HIF1欠損マウスの両方で血管面積および血管1本あたりの占める面積の低下が認められた。Mφ特異的HIF-1α欠損HIF-2α過剰発現マウスでは血管の成熟度の低下が認められたが、Mφ特異的HIF1欠損マウスでは認められなかった。またMφ特異的HIF-1α欠損HIF-2α過剰発現マウスにおいてはMφの遊走能の低下が認められたが、Mφ特異的HIF-1欠損マウスでは有意な差は見られなかった。以上のことより、腫瘍内MφにおいてHIF-2α過剰発現は腫瘍の増大抑制およびMφの遊走能に寄与することが示唆された。また、腫瘍内MφのHIF-1αは腫瘍内血管形成に寄与することが示唆された。