神経障害性疼痛の分子基盤には傷害末梢神経や脊髄後角における慢性炎症が重要な役割を担うが、中でも特にマクロファージ・ミクログリアの関与が注目されている。そして近年では、痛みの調節におけるマクロファージ・ミクログリアの役割には性差があることを示す報告が増加している。本研究では、マクロファージ・ミクログリア阻害薬であるPLX3397を用い、神経障害性疼痛に及ぼすその影響と性差の有無について検討した。
坐骨神経部分結紮モデルマウスでは雌雄共に機械的アロディニアが惹起され、傷害坐骨神経および脊髄後角においてマクロファージ・ミクログリアの集積が認められた。PLX3397含有飼料を坐骨神経部分結紮モデルマウスに摂取させると、雄マウスでの機械的アロディニアは抑制されたが、雌マウスではそのような抑制効果が認められなかった。PLX3397が脊髄後角のミクログリア数に及ぼす影響を評価したところ、雌マウスでは雄マウスと比較してミクログリアが多く残存していた。そこでPLX3397の効果の性差に及ぼすアンドロゲンの関与を明らかにするため、精巣を全摘出した雄マウスを用いて同様の実験を行った。精巣摘出から4週間後における血清テストステロン濃度は検出限界以下に低下しており、そのような条件下では雌マウスと同様にPLX3397による抗アロディニア効果が消失した。また精巣全摘出マウスのミクログリア数に及ぼすPLX3397の影響を評価すると、雌マウスと同様に、対照の雄マウスよりも多く残存していた。
その一方で、傷害坐骨神経のマクロファージに及ぼすPLX3397の影響を評価したところ、マクロファージの残存率はミクログリアと比較して雌雄共に大きく、性差やアンドロゲン依存性も観察されなかった。さらにマクロファージが産生する炎症性因子の阻害薬を傷害坐骨神経周囲に局所投与すると、雌雄共に機械的アロディニアが抑制された。以上の結果より、脊髄ミクログリアにはアンドロゲン依存的な性差が形成されるが、末梢マクロファージには性差が認められず、雌雄共に痛みの増悪に重要な役割を果たす可能性が示唆された。