【背景】肺高血圧症(PH)は、慢性的に肺動脈圧が上昇する予後不良の難治性疾患である。PHの臨床分類第1群は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）で難病に指定されている。PAHの主な病因は、肺動脈平滑筋細胞（PASMCs）の過剰な増殖による肺血管リモデリングである。PASMCsの増殖は、細胞質Ca²⁺濃度（[Ca²⁺]_cyt）の上昇により誘発される。PAHのPASMCsでは、Ca²⁺透過性チャネルの発現や機能変化により、Ca²⁺シグナルが亢進する。第2群は、左心性疾患に伴う肺高血圧症（PH-LHD）でPHの中で最も患者数が多い。PH-LHDのPASMCsにおけるイオンチャネルの発現や機能変化、Ca²⁺シグナルとの関連は明らかになっていない。本研究では、PH-LHDモデルマウスを作製し、イオンチャネルを介した細胞内Ca²⁺シグナルとの関連を検討した。
【結果】PH-LHDモデルマウスは横行大動脈縮窄術（TAC）により作製した。TACマウスでは、PHの特徴である肺血管の中膜肥厚（肺血管リモデリング）および右室収縮期圧の上昇が認められた。次に、PAHにおいて発現亢進するストア作動性Ca²⁺（SOC）チャネルの発現解析を行った。リアルタイムPCRの結果、TACマウス肺動脈平滑筋において、Orai1/2、STIM1/2、TRPC6のmRNA発現が上昇していた。また、ウエスタンブロットの結果、Orai1タンパク質の発現上昇が認められた。そこで、TACマウスからPASMCsを急性単離して、 [Ca²⁺]_cyt変化を可視化解析した。その結果、静止時[Ca²⁺]_cytの上昇とストア作動性Ca²⁺流入（SOCE）の増大が認められた。最後に、SOCEが細胞増殖に与える影響を明らかにするため、TACマウス初代培養PASMCsを用いて、細胞増殖アッセイを行った。その結果、PASMCsの増殖は、Orai1阻害薬CM4620、TRPC6阻害薬 SAR7334、SOCE阻害薬 YM58483により抑制された。
【結論】PH-LHDモデルマウスであるTACマウスのPASMCsでは、SOCチャネルを介したSOCEがCa²⁺シグナルを亢進させ、細胞増殖に寄与することが示唆された。本研究成果は、PH-LHDの病態機構の解明やイオンチャネルを標的とした新規PH-LHD治療薬の創製に繋がることが期待される。