D-1-6 〇八巻 史子¹、張 瀟月¹、塩田 菜々子¹、小池 杏奈¹、河野 曜¹、吉岡 健人¹、小原 圭将¹、田中 芳夫¹ Fumiko Yamaki¹, Xiaoyue Zhang¹, Nanako Shioda¹, Anna Koike¹, Hikari Kono¹, Kento Yoshioka¹, Keisuke Obara¹, Yoshio Tanaka^{1 1}東邦大・薬・薬理 【背景と目的】カテコラミン（CA）代謝物であるnormetadrenaline（NMA）やmetadrenaline（MA）は、αまたはβ-アドレナリン受容体（AR）を介して平滑筋の収縮と心拍数の増加を引き起こす可能性が示唆されている。しかし、NMAやMAの平滑筋収縮作用に関与するα-ARサブタイプや、平滑筋のβ-ARに対するCA代謝物の影響については検討されていない。本研究では、CA代謝物がARを介して平滑筋の収縮機能に影響を与える可能性を検証する目的で、血管及び気管平滑筋の収縮・弛緩反応を指標としてCA代謝物の薬理作用を評価した。
【方法】ラット胸部大動脈に対する7種類のCA代謝物の影響と、大動脈、マウス及びモルモット気管平滑筋のイソプレナリン（ISO）による弛緩反応に対するCA代謝物の影響を検討した。
【結果と考察】CA代謝物のうちNMAとMA（10⁻⁴ M）は、フェニレフリン（Phe, 3 × 10⁻⁷ M）と同程度（NMA）または70%程度（MA）の血管収縮作用を示した。NMAとMA（3 × 10⁻⁵ M）による収縮反応は、BMY 7378（選択的α_1D-AR拮抗薬、10⁻⁸–10⁻⁷ M）によって濃度依存的に抑制された。MAによる収縮反応は、シロドシン（選択的α_1A-AR拮抗薬、10⁻⁹ M）によっても抑制された。一方、CA代謝物のうちNMA及びMA（10⁻⁴ M）はPhe（3 × 10⁻⁷ M）による血管収縮反応を一部抑制し、この抑制作用はプロプラノロール（10⁻⁶ M）による影響を受けなかった。なお、NMAとMAの濃度反応曲線からそれぞれの内活性は0.76（NMA）、0.46（MA）と算出された。CA代謝物のうち3,4-ジヒドロキシフェニルグリコール（DHPG、10⁻⁴ M）は、3,5-ジニトロカテコール（COMT阻害薬）存在下、ISOによる血管及び気管平滑筋の弛緩反応を抑制した。また、NMAとMA（10⁻⁴ M）は、クロルギリン（MAO阻害薬）存在下でマウス気管平滑筋のISOによる弛緩反応を抑制し、クロルギリンと3,5-ジニトロカテコール存在下でモルモット気管平滑筋のISOによる弛緩反応を抑制した。以上の結果から、NMAとMAはα_1D-AR部分刺激作用を示すこと、NMA、MA及びDHPGはβ-AR拮抗薬として作用する可能性が示唆された。