D2 〇豊永 実里¹、加藤 咲¹、山本 みちる¹、井上 七海¹、小沼 和寛¹、大熊 麻友美¹、冨本 麗¹、今 理紗子¹、五十嵐 信智¹、酒井 寛泰¹、亀井 淳三^{1  1 1}星薬科大学薬学部生体分子薬理学 【目的】エルロチニブは、上皮成長因子受容体（EGFR）のチロシンキナーゼを選択的に阻害する内服の抗がん剤であり、非小細胞肺がんや膵臓がんに対して高い効果を発揮している。一方で、エルロチニブはがん細胞以外のEGFRにも作用するため、様々な副作用が発現する。なかでも下痢は、発現頻度の高い副作用であり、重篤化すると脱水や電解質異常を引き起こし、患者のQOLを低下させるため、その緩和が重要視されている。このエルロチニブによる下痢は、腸のEGFRを阻害することによる粘膜障害が原因で生じるものと考えられているが、その詳細は明らかとなっていない。本研究では、エルロチニブによる下痢の発症メカニズムを解析し、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤による下痢に対する新規予防法や治療法の提案を試みた。
【方法】8週齢の雄性Wistarラットにエルロチニブ（6 mg/kgあるいは30 mg/kg）を14日間連続経口投与し、排泄された糞便の水分量を測定することで下痢の程度を評価した。また、最終投与5時間後の大腸を摘出し、タイトジャンクションおよびアドヘレンスジャンクションのmRNA発現量をreal time PCRにより、AQP3タンパク質発現量をwestern blotting によりそれぞれ解析した。
【結果および考察】エルロチニブ低用量群では軟便傾向が認められたが、糞中水分量に有意な差は認められなかった。これに対して、エルロチニブ高用量群では投与翌日より糞中水分量が有意に増加し、下痢の発症が認められた。また、この糞中水分量の増加の割合は、投与期間中一定であった。このときの大腸AQP3のタンパク質発現量は、コントロール群と比べて約70 ％まで有意に低下していた。一方、タイトジャンクションを構成するClaudin-1、ZO-1およびアドヘレンスジャンクションを構成するCadherin-1のmRNA発現量はいずれもコントロール群との間に差は認められなかった。以上のことから、ラットにエルロチニブを投与すると、大腸AQP3の発現量が低下し、腸管側からの水の吸収が抑制されることにより下痢が発症するものと考えられた。